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iPS细胞疗法让脊髓受伤患者站起来 和类器官结合是关键

   由于脊髓受到损伤,中国数百万人不得不一辈子坐在轮椅上。遗憾的是,脊髓损伤的治疗依然是医学难题中的一个堡垒,成为难以逾越的“世界屋脊”。

  而近日一则传遍各大媒体的消息似乎为跨越这座高峰带来一线希望——日本政府批准了庆应大学研究团队用iPS细胞治疗脊髓损伤患者的临床试验计划。预计今年夏天启动的这项计划,这将是全球首例相关临床研究。

iPS细胞疗法让脊髓受伤患者站起来 和类器官结合是关键

日本用IPS细胞抗癌取得新进展

  iPS细胞疗法的原理是什么?它能让万千脊髓损伤患者自由行走吗?

  给再生医学带来福音 可规避伦理争议和免疫排斥风险

  iPS细胞概念的提出距今已有十多年。

  2006年,来自日本京都大学的山中伸弥教授和学生高桥一俊利用逆转录病毒将4种关键基因Oct-3/4 、Sox2 、c-Myc和KIf4转入鼠成纤维细胞,从而使其成为人为诱导的多能干细胞,即诱导多能干细胞(iPS)。2007年,山中伸弥用人类细胞重复了这一实验。

  “iPS细胞的神奇之处在于它可以分化为神经细胞或其他任何需要再生的细胞。”同济大学医学院教授左为接受科技日报记者采访时表示。

  iPS细胞技术可将皮肤成纤维、外周血或者尿液细胞等体细胞诱导为多能干细胞,且具有无限增殖特性。如果用于医疗,从理论上讲,iPS细胞可以治愈绝大多数疾病。凡是不好的组织都可先去除后,注入iPS细胞来促进正常组织再生长。

  2009年,中国科学家首次利用iPS细胞通过四倍体囊胚注射技术获得存活并具有繁殖能力的小鼠,在世界上首次证明了完全重编程的iPS细胞具有与胚胎干细胞同等的发育能力。

  那么,既然早就有胚胎干细胞疗法,为何还要iPS细胞疗法呢?

  “因为胚胎干细胞存在较大伦理争议。”一位不愿具名的iPS细胞研究人员告诉记者,胚胎干细胞研究的反对者认为,胚胎是人尚未成形时在子宫的生命形式,进行胚胎干细胞研究就必须破坏胚胎,因此有悖伦理。

  iPS细胞技术巧妙地避开了这一伦理问题,它是从患者的皮肤或血液中提取成熟的体细胞,将这些体细胞“初始化”,变成具有胚胎干细胞功能的“原始细胞”。

  此外,iPS细胞还可以规避免疫排斥的风险。同种异体胚胎干细胞及其分化组织细胞用于临床可能会引起免疫排斥,因此基于胚胎干细胞的治疗方案往往要求对患者进行长期免疫抑制剂的治疗。“与胚胎干细胞相比,iPS细胞的一个有利之处是它可以采用患者自己的干细胞进行培养,再重新输送回患者体内,从而规避免疫排斥风险。”左为解释道。

  与iPS细胞疗法和胚胎干细胞疗法一样,成体干细胞疗法也属于再生医学的范畴。但是成体干细胞通常只能向某几种细胞类型分化,分化方向由其来源组织决定。

  “成体干细胞分化的方向稳定,不易‘跑偏’。”左为表示,成体干细胞疗法、iPS细胞疗法和胚胎干细胞疗法各有优劣,在临床应用中选择哪种疗法都需要根据适应症进行权衡。

  已有成功临床案例 给战胜顽疾带来“美好想象”

  iPS细胞的应用十分广泛,主要包括研究功能机制、建立疾病模型、矫正基因、探究受体通路和进行细胞治疗。

  专家表示,iPS细胞技术的出现可以解决疾病研究过程中存在的各种障碍,如样本数量不足或样本难获取等问题。“iPS细胞分化后得到的细胞能为研究者提供大量的疾病模型,如血液细胞模型、肝细胞模型、神经细胞模型、心肌细胞模型等。”

  2014年,日本理化研究所发育生物学中心的高桥雅代医生带领团队利用iPS细胞培育出了视网膜色素上皮细胞层,并成功移植到了一名70岁女患者的右眼中,这是世界首例利用iPS细胞完成的移植手术。手术后,这名患者眼部的黄斑病变停止,并且重见光明。

  但当研究团队准备实施第二例手术时,意外发现了患者的iPS细胞和视网膜色素上皮细胞中存在两个微小的基因突变。为了患者的安全,治疗暂停。

  不过,对iPS细胞的研究并未就此止步。

  实际上,自2012年山中伸弥获得诺贝尔生理学或医学奖以来,日本政府一直大力推进iPS的相关研究并给予政策上的支持。所以,人们认为此次庆应大学的临床试验是继针对眼睛、心脏、脑神经、血小板后,用iPS细胞移植的再生医疗研究的扩大计划。“日本在iPS细胞研究方面有非常雄厚的基础,在这一领域加强推进是有道理的。”左为表示。

  因为脊髓损伤是世界性难题,庆应大学的计划被医学界和脊髓患者寄予厚望。“脊髓就像一个电缆,大脑的信号通过它传到四肢,进而控制运动,四肢的感觉又通过它再回到大脑。但如果脊髓损伤了,那损伤以下的部位就什么感觉都没有了,所有的运动功能都会丧失。”中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员戴建武曾提到,一个脊髓损伤病人带来的负担绝对不是一个家庭的问题,而是几个家庭乃至一个社区、整个社会的问题。

  壁虎切掉尾巴后,能长出一模一样的来,那人呢?iPS细胞疗法等再生医学技术,给战胜顽疾带来了更多美好想象。

  临床研究存在安全风险 可能“长”出不想要的细胞

  不过,美好想象的背后或许藏着不可估量的安全隐忧。

  iPS细胞拥有可以分化成任何细胞的能力。“这种神奇之处对于治疗而言,是一柄双刃剑。”左为说,iPS也可能变成我们不想要的细胞。

  对此,左为解释道:“当我们想要iPS细胞变成一个神经细胞,它却变成了牙齿和头发的细胞,这会非常糟糕。更可怕的是,如果控制得不好,iPS细胞可能会变成一个肿瘤细胞。也就是说,iPS细胞的诱导率需要做到100%准确。如果能做到这一点,它将是十分美好的,但现实是掌控这一点相当困难。”

  这好比,壁虎切掉尾巴后,iPS细胞分化的随机性导致该长尾巴的地方意外长出了一条腿。

  根据计划,庆应大学研究团队将用京都大学iPS细胞研究所提供的iPS细胞,制成神经细胞,再将制成的两百万个细胞注入患者的脊髓损伤部位,制造传达脑部信号的组织。

  “这意味着,研究人员必须对这200万个细胞进行鉴定。只要其中有一个是肿瘤细胞,就会给患者带来很大的健康风险。”左为表示。

  为了调查利用老鼠各种体细胞制造出的iPS细胞发育成癌细胞的风险,日本庆应义塾大学和京都大学研究人员将这些细胞移植到经过特殊培养的老鼠脑部。结果发现,利用老鼠胎儿皮肤细胞制造的iPS细胞在移植半年后也没有发育成癌细胞,从而判断这种iPS细胞是最安全的。

  本次iPS细胞用于脊髓损伤的临床研究将由庆应大学的冈野荣之教授和中村雅也教授等人的团队实施。此前他们在对猴子进行的移植试验中,成功使猴子恢复了行走能力。

  据悉,进行临床研究的4名患者在进行iPS细胞移植后,还将接受复健,改善手脚运动功能。同时要服用免疫抑制药物,以抑制排斥反应。研究团队会持续追踪一年时间,确认安全性与效果。

  除了安全隐忧,iPS细胞进入临床研究前要接受充分的伦理审查,各国的审查标准存在差异。不过,通常需要确保三个大的方面,一是细胞的生产工艺、质量符合规范;二是临床前的数据安全有效;三是拿出可靠的临床研究方案,比如精细设计的对照组和剂量标准。

  “总而言之,临床研究的安全性和有效性是核心考量。我们希望这次的临床研究能够成功。”左为表示。

  加州大学洛杉矶分校(UCLA)的一项研究首次展示了一种诱导多能干细胞,分化出能杀死肿瘤细胞的常规T细胞(Conventional T Cells)技术,并且可以在实验室中无限生长。这项研究发表在了《细胞》子刊《Cell Stem Cell》上。

  许多学者尝试过用多能干细胞来诱导免疫T细胞。尽管他们的方法也能取得一定的效果,但总体来看,产生的T细胞无法正常成熟,在功能上有所缺陷。

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  关键技术:类器官技术

  众所周知,造血干细胞经血流迁移到胸腺内,在胸腺激素的诱导下分化成熟,成为具有免疫活性的T细胞。成熟的T细胞经血流分布至外周免疫器官的胸腺依赖区定居,并可经淋巴管、外周血和组织液等进行再循环,发挥细胞免疫及免疫调节等功能。

  胸腺是从造血干细胞发育为成熟T细胞的器官。

  类器官技术成功解决了这一难题!可模拟胸腺的环境来工作,提供大量成熟T细胞供患者使用。

  什么是类器官?类器官(organoid)是体外三维培养构建出的多细胞团, 具有自我更新和自我组织能力, 并且维持了其来源组织的生理结构和功能的特点。

  详情参考:小而美的3D细胞培养——类器官

  人造的胸腺类器官(artificial thymic organoid)所具有的3D结构,能让成熟的T细胞继续发育。人造胸腺类器官的3D结构为成熟T细胞的正确生长提供了正确的辅助信号和环境。

  基本思路是这样:在体外,多能干细胞首先接受基因编辑,让它们表达靶向癌症的T细胞受体。随后,这些经过基因编辑的多能干细胞,能在人造胸腺类器官的诱导下,产生成熟T细胞。这些经过诱导出的T细胞,自然也拥有了靶向癌症的T细胞受体。

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  关键技术:多能干细胞

  因为,类器官能有效让源自胚胎干细胞(ES)的T细胞走向成熟。那么,由皮肤细胞或血细胞诱导产生的诱导多能干细胞(iPSC),也能达到同样的效果——由iPS细胞分化出的T细胞,同样能走向成熟。

  一旦对多能干细胞顺利进行基因编辑,就能在人造胸腺类器官中产出针对肿瘤的特异性T细胞,能无限扩增这些干细胞系。而干细胞的无限扩增,则意味着用于生产细胞疗法的T细胞可以源源不断地产生。对于细胞疗法来说,这可能是一个重要的转折点。

  但还有另一个挑战:使用胸腺类器官制备的T细胞表面带有患者免疫系统所排斥的分子。

  下一步,我们会制造既带有这些抗癌受体,又不会引起细胞排斥的T细胞。这对发展‘通用型’T细胞疗法来说,是重要一步。

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